奔馳e級全新長軸距E級轎車共裝配了9個安全氣囊。安全氣囊的位置幾乎覆蓋整車，其中包括兩個自適應安全氣囊（駕駛員和前排乘客）、一個膝部安全氣囊（駕駛員）、前排和后排座椅靠背中的四個側面安全氣囊以及在發生側面碰撞時從A柱延伸到C柱的兩個大型車窗安全氣囊。這幾個安全氣囊全方位地將前后排乘客緊緊的包圍，最大程度減小撞擊對乘客造成的傷害。

此外，梅賽德斯-奔馳全新長軸距E級轎車還配有帶限力的安全帶，當發生碰撞時安全帶會自動收緊，有效固定乘客身體。同時當施加在安全帶上的力度達到一定程度時，安全帶限力裝置也將自動放出安全帶，從而緩和安全帶對乘客胸部的壓力。前排座椅的帶碰撞響應式頸部保護頭枕(NECK-PRO) 系統也將松開頭枕中的預緊彈簧，并在數毫秒內將頭枕向前移動大約40毫米，向上移動30毫米。這樣的設置能夠確保駕駛員和前排乘客的頭部在發生車輛碰撞時得到提早保護。所有的這些安全設計，都是為了在碰撞發生時最大程度地保護駕駛員和乘客的安全。